Študije o varnosti in učinkovitosti cepiv so metodološki zmazki

dr. Mateja Černič

 

Kdor misli, da so cepiva pred vstopom na trg podvržena dolgoletnim, rigoroznim znanstvenim raziskavam, se žal krepko moti. Študije o varnosti in učinkovitosti cepiv, tudi tiste, na podlagi katerih cepiva pridobijo dovoljenje za promet, so namreč pravi metodološki zmazki. Dobesedno.  Zasnovane so tako, da še zdaleč ne razkrijejo (ne morejo razkriti) niti vseh kratkoročnih stranskih učinkov cepiv, srednje- in dolgoročnih pa sploh ne. Posledično te študije ne omogočajo realne ocene dejanske varnosti in učinkovitosti posameznega cepiva. Z drugimi besedami: cepiva,  s katerimi so vsako leto cepljeni milijoni otrok, niso bila nikoli ustrezno preizkušena. In državne agencije (JAZMP, NIJZ, itd.), ki naj bi skrbele za varnost državljanov ter na trg spuščale zgolj dokazano varna in učinkovita cepiva, za katerimi stojijo metodološko ustrezno zasnovane študije, te svoje temeljne naloge preprosto ne opravljajo.

Podrobnejša analiza študij o varnosti in učinkovitosti cepiv, vključno s tistimi, na podlagi katerih posamezno cepivo pridobi dovoljenje za promet, razkrije šokantno in nedopustno sliko: namesto rigorozno izvedenih znanstvenih študij imamo metodološke zmazke, ki so, očitno namerno,^[1] zasnovani tako, da ne omogočajo realne evalvacije lastnosti in delovanja posameznega cepiva. Študije so popolnoma neprimerne in neustrezne najmanj zaradi naslednjih razlogov:

 

1.      Predklinične študije o varnosti praviloma niso izvedene. Zakaj je to nedopustno verjetno ni treba posebej razlagati.

 

2.    Farmakokinetične študije za cepiva niso obvezne in niso izvedene. To pomeni, da ne zakonodaja ne različne zdravstvene agencije od proizvajalca ne zahtevajo nobenih informacij o tem, kako se posamezno cepivo in v njem prisotne snovi absorbirajo, distribuirajo, presnavljajo in skladiščijo v organih ter kakšno škodo tam povzročajo. Zakaj je farmakokinetičnost posamezne snovi tako pomemben podatek, je podrobno obrazloženo v knjigi Ideološki konstrukti o cepljenju.

 

3.          Čas opazovanja in beleženja stranskih učinkov po vsakem cepljenju je izjemno kratek, nekaj dni do največ nekaj tednov (običajen razpon je med 5 in 15 dni, redko več kot 1 mesec). Zato je popolnoma nemogoče evalvirati srednje- in dolgoročne učinke. To je vsekakor eden izmed najbolj problematičnih vidikov, zrelih za kazensko preganjanje zaradi malomarnosti. Kajti na podlagi nekajdnevnega do nekajtedenskega opazovanja stranskih učinkov so cepiva proglašena za »varna« ter injicirana v milijone otrok.^[2] Poleg absurdno in nedopustno kratkega časa opazovanja se za ustvarjanje lažne slike o pogostosti in resnosti stranskih učinkov pogosto uporablja še ena taktika: opazovanje reakcij zgolj po prvi dozi, ne pa po vseh. S številom doz, ki jih prejme posameznik, se namreč povečuje tudi verjetnost pogostejših in hujših posledic cepljenja. 

 

4.      Skoraj nikoli ni uporabljen dejanski placebo (fiziološka raztopina). Namesto tega je kot »placebo« uporabljeno bodisi drugo cepivo (npr. starejša verzija), bodisi raztopina, ki sicer ne vsebuje antigena, zato pa vsebuje vse ostale sestavine cepiva, vključno z adjuvansi. Kljub temu, da so prav adjuvansi odgovorni za večji del stranskih učinkov cepiv, tudi najhujših. Adjuvansi, kot so aluminijeve soli, prehajajo krvno-možgansko pregrado, se trajno skladiščijo v možganih ter povzročajo nevrološke poškodbe, avtoimunske bolezni, itd. Strategija uporabe drugega cepiva ali raztopine z adjuvansom kot »placeba« je zelo domišljena: omogoča trditve, da je »novo cepivo prav tako varno kot placebo« in da »cepivo ni povzročilo večje stopnje stranskih učinkov kot placebo«. S tem se uspešno zakamuflira dejanska (visoka) stopnja stranskih učinkov cepiv ter je hkrati ilustrativen prikaz tehnike, kako lagati, ne da bi laž pravno-formalno zares izrekli. Tehnike, ki se je tako državne kot znanstvene institucije ter posamezniki brezsramno in obilno poslužujejo (podrobneješe študije tovrstnih primerov so v knjigi Ideološki konstrukti o cepljenju). 

 

5.          Ker ni dejanskega placeba seveda tudi ni dejanske kontrolne skupine. Prav tako se ne delajo primerjave med cepljenimi in (popolnoma) necepljenimi otroci. Še več, nimamo niti ustreznih (longitudilanih in več-generacijskih) živalskih študij, čeprav bi le-te pokazale vsaj približno realno sliko učinkov cepljenja. Razne državne in zdravstvene institucije nenehno poudarjajo, da bi bilo »neetično«, če otrok ne bi cepili, zato taka študija bojda ne more biti izvedena. Je pa očitno popolnoma »etično«, če se milijone otrok cepi s cepivi, ki niso bila nikdar ustrezno preizkušena. In to v obdobju, ko je njihov imunski sistem še neizgrajen, živčevje in možgani pa najbolj ranljivi.

 

6.      Metodološka zasnova detekcije stranskih učinkov je primerna kvečjemu za osnovnošolski projekt, ne pa za znanstveni eksperiment. Stranske učinke se namreč zgolj opazuje. Dobesedno. Meri se praviloma le telesno temperaturo, ostale reakcije pa so opazovane. In to praviloma zgolj s strani medicinskih sester ali staršev, ki o opaženih reakcijah nato poročajo na kartončkih za poročanje. In to je to. Izvedene niso nobene krvne,^[3] nevrološke ali druge preiskave pred in po vsakem cepljenju. Prav tako niso izvedene preiskave, ki bi lahko zaznale poškodbe možganov (otekanje možganov, vnetje, propadanje mielinskih ovojnic, razjede ipd., kar so vse znane možne posledice cepljenja), pa čeprav pri več kot 10 % cepljenih otrok^[4] pride do pojava kričečega, neutolažljivega joka. Ta jok je eden izmed resnih simptomov možganskih poškodb.

 

7.       Večina študij je financirana s strani proizvajalca, v postopku podelitve dovoljenja za promet pa je to sploh običajna praksa. Proizvajalec je tisti, ki predloži ter seveda tudi sponzorira in izvede študije, ki naj bi dokazovale učinkovitost in varnost njegovega cepiva. Zanašanje na integriteto farmacevtske industrije je najmanj naivno. Sploh v luči dejstva (Almashat in Wolfe, 2012) da so farmacevtska podjetja zaradi nelegalnega in kriminalnega delovanja sao v ZDA v obdobju od leta 1991 do julija 2012 v skupno 239 sodnih procesih morala plačati 30,2 milijardi dolarjev sodnih poravnav. Do največje sodne poravnave je prišlo julija 2012, ko je proizvajalec GlaxoSmithKline (GSK)

pristal na plačilo 3,06 milijard ameriških dolarjev za poravnavo kazenskih ovadb. GSK je bil obtožen

nelegalne in zavajajoče promocije številnih zdravil, podkupovanja zdravnikov ter prikrivanja izsledkov študij.

 

8.        V študije so vključeni samo zdravi otroci. Toda v praksi so cepljeni vsi otroci, tudi tisti s kroničnimi boleznimi, nevrološkimi obolenji, alergijami, avtoimunskimi boleznimi itd. Taki otroci na cepljenje praviloma odreagirajo drugače (huje) kot zdravi otroci. In čeprav je takih otrok malo morje, je bilo v Sloveniji do konca leta 2012 izdanih zgolj 27 odločb, s katerimi je MZ dovolilo opustitev oz. prenehanje cepljenja. 

 

Vse našteto velja tudi za cepiva, ki se v Sloveniji uporabljajo v sklopu programa obveznega cepljenja otrok.

 

 

 

 

Primer: cepiva s hepatitisom B

 

Posamezna cepiva ter pomen metodološko ustrezno izvedenih predkliničnih in kliničnih študij o cepivih so podrobno ter na različnih primerih predstavljeni v Ideoloških konstruktih o cepljenju.

Na tem mestu pa so predstavljene zgolj študije, na podlagi katerih so dovoljenje za promet pridobila cepiva s hepatitisom B, ki so se ali se še vedno uporabljajo v sklopu obveznega cepljenja otrok v Sloveniji. Študije, ki predstavljajo del registracijske dokumentacije cepiv s hepatitisom B so tako grozljivo malomarne, da bi pristojne institucije, ki so na njihovi podlagi izdale dovoljenja za uporabo, morale kazensko odgovarjati.

Posamezna cepiva s hepatitisom B so v nadaljevanju predstavljena v časovnem sosledju: najprej najnovejše, trenutno uporabljano (tudi v Sloveniji) cepivo HBVaxPro, nato njegovi predhodniki, ki so predhodniki tako v smislu sestavin kot v smislu študij, na katere se sklicujejo v registracijski dokumentaciji za cepivo HBVaxPro.

 

 

1. Cepivo HBVaxPro

 

Rekombinantno^[5] cepivo s hepatitisom B HBVaxPro proizvajalca Merck Sharp & Dohme B.V. (imetnik dovoljenja za promet je Sanofi Pasteur) je dovoljenje za promet prvič dobilo 27. 4. 2001, podaljšano je bilo 27. 4. 2011 (SmPC-26.8.11-HBVaxPro). Dovoljenje za promet je bilo pridobljeno po centraliziranem postopku, zato je zanj na spletnih straneh EMA objavljeno Evropsko poročilo o oceni zdravila (EPAR)^[6].  

Cepivo HBVaxPro je rekombinantno, torej gensko spremenjeno cepivo s hepatitisom B, adsorbirano na amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat. Količina tega aluminijevega adjuvansa v 0,5 ml odmerku cepiva je 225µg. Namenjeno je cepljenju otrok od rojstva do 15. leta^[7] starosti (EMA 19. 2. 2008, str. 2). Cepivo HBVaxPro se še vedno uporablja tudi v Sloveniji. 

 

Na večini cilje populacije, vključno z novorojenčki HBaAG pozitivnih mater, ni bilo opravljenih nikakršnih formalnih kliničnih študij (EMA, 5. 9. 2006). Ekstrapolirane študije o varnosti (drugih cepiv), na osnovi katerih je cepivo HBVaxPro dobilo dovoljenje za uporabo, so sledeče:

• Proizvajalčevi postmarketinški podatki o cepivu Recombivax.
• Postmarketinška varnostna študija cepiva Procomvax (P012), z naslovom Post Marketing Evaluation of the Short Term Safety of COMVAX.

In na tej nezadostni in neprimerni osnovi je evropski Odbor za zdravila za uporabo v humani medicini (CPMP) podal mnenje o ugodnem razmerju med tveganji in koristmi cepiva HBVaxPro ter priporočil izdajo dovoljenja za promet (EMA, 5. 9. 2006).

 

Da je takšno mnenje popolnoma neosnovano, da gre zgolj za ugibanje (ali morda pobožne želje), da zanesljivi podatki o dejanskem varnostnem profilu cepiva HBVaxPro^[8] sploh niso bili pridobljeni in da torej ni znano, še manj dokazano, kakšni so dolgoročni stranski učinki tega cepiva, je jasno razvidno iz malce podrobnejše analize omenjenih 2 študij:

• Proizvajalčevi postmarketinški podatki o cepivu Recombivax. Pregledana je bila proizvajalčeva lastna baza prostovoljnih/spontanih poročil o reakcijah na cepljenje s cepivom Recombivax v obdobju 1. 1. 1999 – 31. 8. 1999 ter v obdobju 1. 1. 2000 – 31. 8. 2000. Populacija so bili ameriški pacienti pod 20. letom starosti. Tu gre za pasivni sistem beleženja stranskih učinkov, ki je metodološko popolnoma neprimeren za kakršnokoli zanesljivo oceno dejanske pojavnosti stranskih učinkov. V najboljšem primeru zazna nekaj procentov kratkoročnih stranskih učinkov.^[9] Kako »realni« in zanesljivi« so takšni sistemi, povedo že podatki sami: v omenjenih obdobjih je bilo razdeljeno skupno več kot 13 milijonov doz cepiva, proizvajalec pa je prejel oz. poročal o vsega skupaj 42 poročilih o stranskih učinkih (EMA, 5. 9. 2006, str. 8).
• Procomvax Protocol 012 z naslovom »Post Marketing Evaluation of the Short Term Safety of Comvax«. Ta študija je bila nazadnje objavljena tudi v znanstveni literaturi (Davis et al., 2004), v registracijski dokumentaciji za HBVaxPro pa so navedeni njeni preliminarni rezultati iz obdobja julij 1997 – februar 1999 (EMA 5. 9. 2006, str. 8).

V nadaljevanju bloga je analizirana celotna študija, ki je potekala od 1. 7. 1997 do 31. 12. 2000. Sponzorirana je bila s strani proizvajalca.

 

Bivalentno cepivo Comvax je kombinacija cepiv RecombivaxHB in PedvaxHIB. Namen študije (Davis et al., 2004) je bilo opisati pojavljanje stranskih učinkov med otroci, ki so prejeli 3 doze cepiva Comvax (pri 2, 4 in 15 mesecih starosti). Avtorji izrecno navajajo, da je bila študija zasnovana za evalvacijo kratkoročne varnosti cepiva. Obdobje identifikacije stranskih učinkov je obsegalo obdobje 30 dni po vsaki prejeti dozi.^[10] Spremljanje stranskih učinkov je bilo nadalje razdeljeno na časovne intervale 1-5, 6-14 in 1-30 dni po cepljenju, nato pa se je stopnja teh reakcij primerjala s stopnjo enakih reakcij v obdobju 31-60 dni po cepljenju.^[11] V času trajanja študije so bili otroci cepljeni tudi z drugimi cepivi (DTP/DTaP, M-M-R II, Varivax in IPV/OPV).

Analizirani so bili tisti stranski učinki, ki so zahtevali zdravniško oskrbo. Cepljeni otroci so bili stari od 6 tednov do 36 mesecev. Prvo dozo cepiva je prejelo 12.468 otrok, dve dozi je prejelo 10.020 otrok, vse tri doze pa 5.241 otrok.

V obdobju 30 dni po cepljenju s cepivom Comvax prišlo do 1.755 reakcij (1 reakcija na 7,1 otrok!),^[12] ki so bile dovolj resne, da so zahtevale zdravniško obravnavo.

Ker študija kot običajno ni imela kontrolne skupine necepljenih otrok, ne moremo vedeti, koliko teh reakcij je bilo s cepivom povezanih vzročno in koliko časovno. Lahko pa poskusimo s konzervativno oceno: reakcije, do katerih je prišlo v 1-5 dni po cepljenju, so z veliko verjetnostjo vzročna posledica cepljenja. Resnih reakcij v tem obdobju je bilo skupno 221 (1/56,4 otrok). Od tega je bilo 23 reakcij (1/542 otrok) takih, da so zahtevale hospitalizacijo ali obisk urgence.^[13] Kljub temu je bilo ocenjeno, da ima Comvax »ugoden varnosti profil in se ga dobro prenaša« (Davis et al. 2004, str. 543).

Hkrati ta študija, ob vseh svojih omejitvah, jasno pokaže farso pasivnih sistemov beleženja reakcij – po najbolj konservativni oceni je v 1-5 dneh po cepljenju 1 reakcija na 542 otrok zahtevala hospitalizacijo ali obisk urgence. Če bi bili pasivni sistemi beleženja vsaj približno zanesljivi (kar, čisto iz metodološkega vidika, ne morejo biti), bi zabeležili podoben delež reakcij oz. poročil. Toda proizvajalec (Merck) je ob postmarketinškem spremljanju cepiva Recombivax uspel zabeležiti celih 11 poročil o resnih stranskih učinkih ob več kot 13 milijonih distribuiranih doz (EMA, 5. 9. 2006, str. 8). Kljub temu je ta farsa skupaj s študijo o Comvaxu služila kot osnova za registracijo cepiva HBVaxPro.

 

Glede na to, da za cepivo HbVaxPro ni bilo opravljenih nobenih formalnih kliničnih študij, dovoljenje za promet pa je dobilo na osnovi podatkov za cepivi Procomvax in Hexavac (EMA, 5. 9. 2006), je smiselno podrobneje analizirati registracijsko dokumentacijo za omenjeni dve cepivi. Morda so bile pa za ti dve cepivi izvedene metodološko ustrezne študije, ki omogočajo zanesljivo oceno varnostnega profila cepiv, vključno z dolgoročnimi posledicami?

 

 

2. Cepivo Procomvax

 

Procomvax^[14] je kombinacija konjugiranega cepiva s Hemofilusom b in rekombinantnega hepatitis B cepiva proizvajalca Merck Sharp & Dohme B.V. Cepivo je prvo dovoljenje za promet (imetnik dovoljenja Sanofi Pasteur) dobilo 7. 5. 1999, poteklo pa mu je 14. 5. 2009 (EMA 29. 7. 2009a).

Komponenta hepatitisa B v Procomvaxu je monovalentno rekombinantno cepivo s hepatitisom B. Ena 0,5 ml doza cepiva vsebuje 225 µg aluminijevega hidroksida (EMA 29. 7 .2009b, str. 1). To cepivo, licencirano pod imenom HB VAX II, se je v Sloveniji uporabljalo v obdobju 20. 12. 1996 – 5. 1. 2004 (informacija pridobljena od JAZMP).

 

Toksikološke študije (EMA 29. 7. 2009b, str. 7):

V zvezi z akutno toksičnostjo je navedena samo študija cepiva Recombivax HB, ki je, kot običajno, metodološko neustrezna. Pri preizkusu na miših in podganah se je cepivo Recombivax HB primerjalo z aluminijevim adjuvansom, ne pa s pravim placebom (fiziološko raztopino). Pa čeprav so prav aluminijevi adjuvansi zaslužni za velik del negativnih stranskih učinkov cepiv. "Rezultati" so bili pričakovani: »Odzivi [na cepivo] se niso signifikantno razlikovali od placeba (Al)«. Podrobnejših navedb o naravi teh odzivov ni.

Toksikološke študije pri ponavljajočih se dozah niso bile izvedene. Z obrazložitvijo, da niso potrebne, saj je Procomvax »kombinacija dveh dobro poznanih komponent, za kateri je bilo v klinični rabi dokazano, da sta varni in da se jih dobro prenaša«. Dokazano v resnici ni bilo ne eno ne drugo, saj so obstoječi pasivni sistemi beleženja stranskih učinkov neustrezni ter zaznajo zgolj nekaj odstotkov dejanskih posledic.

 

Klinične študije o varnosti in imunogenosti cepiva Procomvax:

Bilo bi smešno, če ne bi bilo tako zelo tragično ter z znanstvenega vidika popolnoma neopravičljivo. Študije so v dostopni dokumentaciji dokaj skopo povzete, vseeno pa je tudi iz teh skopih povzetkov možno razbrati skrajno metodološko neustreznost. Med drugim niti v eni sami študiji (protokolu) ni bil uporabljen dejanski placebo (fiziološka raztopina), temveč se je cepivo Procomvax dajalo hkrati z ostalimi cepivi. Kot vedno je bil poudarek na imunogenosti (nastanku protiteles), varnostni vidik pa je bil zgolj oplazen (EMA 29. 7. 2009b, str. 7).

 

TO so študije, na podlagi katerih je cepivo Procomvax dobilo dovoljenja za uporabo.

• P002: otroci so prejeli bodisi Procomvax (661 otrok) bodisi individualni komponenti (HiB, HB; 221 otrok) pri starosti 2, 4, in 12-15 mesecev.
• P004: otroci (126 otrok) so dobili 3 doze Procomvaxa ob hkratni administraciji ostalih cepiv (DTwP/IPV ali DTwP+OPV pri 2 in 4 mesecih, OMR pri 15 mesecih).
• P005: otroci so dobili 3 doze Procomvaxa (69 otrok) ali individualnih komponent (obe hkrati ali z enomesečnim presledkom, 139 otrok) ob hkratni administraciji DTwP+OPV (pri 2 in 4 mesecih) in OMR (pri 15 mesecih).
• P009 (254 otrok) in P411-295 (67 otrok): študiji sta v času pridobivanja dovoljenja še potekali, proizvajalec pa je registracijskemu organu posredoval zgolj obnovo.
• P013, P014 in P017: skupno 995 otrok je prejelo Procomvax in konjugirano pnevmokokno cepivo (z DTwP, OPV).
• U93-3663-01/-02: skupno 821 otrok je prejelo Procomvax hkrati z DTwP/IPV cepivom.

Koliko in kakšno pozornost so raziskovalci posvečali varnost? Pri P002, P004 in P005 se je telesno temperaturo, reakcije na mestu cepljenja in sistemske reakcije beležilo 6 dni!!! po vsakem cepljenju. Pri vseh navedenih študijah, v katere je bilo vključenih skupno 3.353 otrok, se je opazovalo tudi resne stranske učinke. In to v obdobju celih 14 dni po vsakem cepljenju.

Podrobnejši podatki, koliko in kakšne reakcije so uspeli zabeležiti v teh 6-14 dneh, v dostopni registracijski dokumentaciji niso podani. Je pa nekatere študije, ki so bile del registracijskega postopka, možno najti v znanstveni literaturi (objavljene s precejšnjim časovnim zamikom).

 

Tako je študija P002^[15] objavljena kot znanstveni članek v The Pediatric Infectious Disease Journal (West et al., 1997). V študijo je bilo vključenih 882 predhodno zdravih otrok, ki so pri 2, 4 in 12-15 mesecih starosti prejeli bodisi Comvax (661 otrok) bodisi posamezni komponenti (Pedvax-HIB in Recombivax HB, 221 otrok). Vsa 3 cepiva vsebujejo 225 µg aluminijevega hidroksida na 0,5 ml dozo. Vse tri doze Comvaxa je prejelo 593 otrok, vse 3 doze P+R pa 193 otrok. Ni pojasnjeno, zakaj 96 otrok (10,8 %) ni prejelo vseh 3 doz. Dovoljeno je bilo, da so bili sodelujoči otroci v času trajanja študije cepljeni tudi z drugimi cepivi, ki se jih rutinsko injicira v tej starosti.

Po vsakem cepljenju so otroke opazovali 15 minut, da bi zaznali takojšnje reakcije. Starši oz. skrbniki otrok so preko kartončkov za poročanje poročali o telesni temperaturi, lokalnih in sistemskih reakcijah v 0-5 dneh po cepljenju. Osebje študije je vršilo aktivni nadzor (ni definirano kakšen), da bi zaznali resne stranske učinke v obdobju 14 dni po vsakem cepljenju.

V 14 dneh po prejetju cepiva je do resnih stranskih učinkov, ki so zahtevali hospitalizacijo, prišlo pri 17 otrocih (1,9 % oz. 1/51,9 otrok) in sicer pri 12 otrocih (1,8 % oz. 1/55) v skupini, ki je prejela Comvax, in pri 5 otrocih (2,3 % oz. 1/44) v skupini, ki je prejela P+R. Te reakcije so vključevale vročinske krče, astmo, drisko, bruhanje, acidozo, hipoglikemijo, infekcije, bronhiolitis, refluks, vročino, pospešeno dihanje, dušenje (apnejo) itd. Raziskovalcem proizvajalca (Merck) se je zdelo, da čisto nobena od teh reakcij ni vzročno povezana s cepljenjem. Prišlo je tudi do 3 smrti (na 29., 31. in 38. dan), za katere se je tudi ocenilo, da niso povezane s cepljenjem in se jih je priročno klasificiralo kot SIDS.

V 0-5 dneh po vsaki dozi je do lokalnih reakcij prišlo pri 21,2-37,6 % otrok, do sistemskih reakcij pa pri 21,1-57 % otrok. Zaskrbljujoča je predvsem visoka pojavnost kričečega joka: 10,6 % ali 1/9.4 otrok po 1. dozi Comvaxa in pri 8,6 % ali 1/11.6 otrok po 1. dozi P+R. Do neutolažljivega joka, ki je trajal več kot 4 ure, je prišlo pri 2,4 % oz. 2,3 % otrok. Ti dve vrsti joka po cepljenju sta lahko pokazatelj nevroloških poškodb in vnetja možganov, povzročenega s cepljenjem. Avtorji in EMA so kljub temu ocenili, da otroci »dobro prenašajo« omenjena cepiva. Študija je bila sponzorirana s strani proizvajalca.

 

Študija P004 je bila kot znanstveni članek objavljena v BioDrugs (West et al., 2001). Seveda je tudi ta študija metodološko popolnoma neustrezno zastavljena, vsaj kar se tiče vidika varnosti. Pa vendar je jasno pokazala, da se stranski učinki cepiv nalagajo – več kot je hkratnih cepiv/cepljenj, večja je pogostost stranskih učinkov.

V študijo je bilo vključenih 126^[16] predhodno zdravih otrok, starih približno 2 meseca, ki so prvo dozo monovalentnega cepiva s hepatitisom B prejeli že ob rojstvu. Tudi tokrat ni bil uporabljen noben placebo. Ob 2 mesecih starosti so prejeli Procomvax ter bodisi DTP-OPV ali DTP+IPV, pri 4 mesecih starosti Procomvax + DTP + OPV, pri 6 mesecih DTP ter pri 14-15 mesecih Procomvax + DTaP + OMR + OPV (ena skupina je OPV dobila en mesec kasneje). Ti ubogi otročki so torej do svojega 15. meseca prejeli 25 doz različnih cepiv. Program je v celoti izvedlo 105 (83,3 %) otrok.

Po vsakem cepljenju se je otroke opazovalo 15 minut. Starši oz. skrbniki so preko kartončkov za poročanje poročali o telesni temperaturi in o stranskih učinkih, ki so jih opazili 0-5 dni!!! po vsakem cepljenju, ki je vključevalo Procomvax. Narejeni niso bili nikakršni krvni testi^[17] ali druge preiskave. Stranski učinki so navedeni skopo in nepopolno, v zgolj nekaj stavkih in brez podrobnejših tabel. Kljub temu avtorji navajajo, da je pri 11-29 % otrok prišlo do dolgotrajnega in/ali kričečega joka. Z drugimi besedami, po najmanj enem cepljenju je skoraj tretjina otrok (29 % oz. 36 otrok oz. 1/3,5 otrok) doživela neutolažljiv in/ali kričeč jok, kar je lahko pokazatelj nevrološke poškodbe in vnetja možganov. Cepivo oz. cepljenje je bilo kljub temu označeno za »dobro tolerirano«. Študijo je financiral proizvajalec.

 

Če povzamemo: cepivo Procomvax je dobilo dovoljenje za uporabo brez ene same metodološko ustrezno izvedene varnostne študije. Ne samo, da iz obstoječih metodološko neprimernih študij ni možno sklepati o dolgoročnih posledicah cepljenja, celo o kratkoročnih učinkih lahko sklepamo le malo. Ni možno podati zanesljive (ali sploh kakršnekoli) ocene varnostnega profila cepiva Procomvax. V nobeni študiji ni bil uporabljen placebo (fiziološka raztopina). Opravljene niso bile nikakršne krvne ali druge preiskave (npr. nevrološke). S pomočjo kartončkov za poročanje so zabeležili le tiste reakcije, do katerih je prišlo v 5 ali 14 dneh po vsakokratnem cepljenju. Toda celo tako neprimerno zastavljene študije so zabeležile visok odstotek resnih reakcij (npr. kričeč jok pri 10,6 % otrok v 0-5 dneh in hospitalizacije v 0-14 dneh po cepljenju pri 1,9 % otrok).

 

Opravljeni sta bili tudi dve postmarketinški študiji (P011 in P012). Ena od njiju (P012) je podrobno opisana v predhodnem podpoglavju o cepivu HBVaxPro. Tudi ta študija ni ustrezno zasnovana za zanesljivo ugotavljanje stranskih učinkov.

 

Tudi v ZDA je cepivo Procomvax dobilo dovoljenje za uporabo, izdano s strani FDA, na osnovi istih študij, in sicer: P002, P004, P005, P013, P014 in U93-3663-01/-02 (FDA: Comvax SBA, str. 21).

 

Skratka, v okviru postopka registracije ne v Evropi ne v ZDA za cepivo Procomvax niso bile opravljene z vidika varnosti metodološko primerno zasnovane študije, ki bi omogočale zanesljivo oceno varnostnega profila. Zaradi neustrezne zasnove študij ni nobenih podatkov o srednje- in dolgoročnih učinkih, pa tudi vedenje o kratkoročnih učinkih je zelo okrnjeno.

 

Morda pa so bile temeljite varnostne študije opravljene vsaj pri cepivu HB VAX II, ki je predhodnik cepiv Procomvax in HBVaxPro in ki pravzaprav predstavlja osnovo, na podlagi katere sta dovoljenje za promet dobila tako HBVaxPro kot Procomvax ter ki je sestavni del obeh cepiv?

 

 

3. Cepivo HB Vax II^[18]

 

Cepivo HB Vax II (proizvajalec Merck&Co. Inc) je FDA odobrila leta 1986. V ZDA in drugih državah so ga začeli uporabljati od leta 1987 naprej. Je prvo cepivo s hepatitisom B, pridobljeno z genskim inženiringom (Venters et al. 2004, str. 120). V Sloveniji je cepivo dobilo dovoljenje za promet za obdobje 20. 12. 1996 – 5. 1. 2004.

Ker cepivo ni dobilo dovoljenja za promet po centraliziranem postopku, temveč po nacionalnem, je na voljo zgolj samo zelo skopa dokumentacija.^[19] Konkretno za omenjeno cepivo je poleg odločbe o izdaji dovoljenja za promet na voljo zgolj uborno »Navodilo za uporabo«. Pa vendar je tudi iz tega možno razbrati nekaj informacij o metodološki zasnovi študij, na podlagi katere je cepivo HB Vax II dobilo dovoljenje za promet.

V sklopu študij, v katerih so (načeloma) preučevali tudi varnost cepiva, je bilo 1.252 odraslih oseb cepljenih s 3.258 odmerki (kar pomeni, da niso vsi udeleženci prejeli vseh treh odmerkov). Cepljeni so bili spremljani 5 dni!!! po vsakem cepljenju. In... to je to. Na podlagi 5-dnevnega opazovanja pojava stranskih učinkov pri skupini odraslih oseb so stroka in državne institucije zaključile, da ima cepivo dober varnostni profil, da koristi pretehtajo tveganja ter da se ga lahko mirno uporablja za množično cepljenje. Tudi za množično cepljenje otrok. Tudi v Sloveniji.

 

 

Hepatitis B

 

Kakšna bolezen je torej Hepatitis B, za katerega je predpisano obvezno cepljenje 5-6 letnih otrok s 3 odmerki cepiva,^[20] za katerega niso bile opravljene ustrezne varnostne študije?

Po navedbah IVZ (1. 3. 2007) je »Hepatitis B virusna nalezljiva bolezen, ki prizadene jetra. Virus se pri okuženi osebi nahaja v visokih koncentracijah v krvi, slini, spermi, vaginalnem izločku; v majhnih količinah pa tudi v urinu, blatu, znoju, solzah in mleku doječe matere. Iz tega sledijo tudi možni načini okužbe: Najpogostejši način okužbe je nezaščiten spolni odnos z okuženo osebo. Pogost je prenos med narkomani zaradi souporabe okuženih igel. Na isti način se ta virus širi tudi pri tetoviranju, prebadanju ušes, akupunkturi ali obrezovanju«.

Kot je torej razvidno iz navedb Inštituta za varovanje zdravja, tveganje za okužbo s Hepatitisom B obstaja predvsem pri narkomanih, prostitutkah ipd. Predšolski otroci praviloma nimajo nezaščitenih spolnih odnosov z okuženimi osebami, prav tako običajno ne uživajo trdih drog ter si ne izmenjujejo igel (tudi tetovirajo se bolj redko). Nikakor torej niso populacija, za katero bi bilo obvezno cepljenje s hepatitisom B upravičeno in opravičljivo.

Obvezno cepljenje otrok s Hepatitisom B bi bilo glede na karakteristike in pogostost okužbe neupravičeno in neopravičljivo celo v primeru, če bi bile za cepivo izvedene ustrezne varnostne študije. Glede na to, da metodološko ustrezne varnostne študije niso bile izvedene, pa je obvezno cepljenje otrok s hepatitisom B še toliko bolj neetično in nelegitimno.

 

Pregled podatkov za 5-letno obdobje pred uvedbo obveznega cepljenja s hepatitisom B za otroke[21] pokaže, da je v obdobju 1993-1997 do akutne okužbe s hepatitisom B v letnem povprečju prišlo pri 1 od 179.493 otrok, starih 0-14 let. To je pri 0,55/100.000 otrok ali pri 0,00055 % otrok, starih 0-14 let, na leto. To pomeni, da ima posamezen otrok 0,0082 % možnosti, da se bo kadarkoli do svojega 15. leta okužil s hepatitisom B.

 

V tem istem obdobju je pri otrocih v starosti 15-19 let do okužbe s hepatitisom B v povprečju prišlo pri 1 od 18.755 otrok na leto. To je pri 5,33/100.000 otrok ali 0,0053 % otrok, starih 15-19 let, na leto. To pomeni, da ima posamezen otrok 0,026 % možnosti, da se bo v obdobju med svojim 15. in 19. letom starosti okužil s hepatitisom B. In to je zgolj teoretično izračunana možnost, saj tveganje za okužbo s hepatitisom B ni enakomerno porazdeljeno po populaciji. Hepatitis B ne »leta po zraku«, temveč je možnost za okužbo tesno povezana s tveganim vedenjem (intravenozno uživanje mamil in nezaščiteni spolni odnosi z okuženimi osebami), kar pomeni, da je za veliko večino populacije realno tveganje praktično nično.

 

Velika razlika v stopnji okužb pri obeh starostnih skupinah (0-14 in 15-19 let) jasno pokaže, da je večje število okužb posledica specifičnega tveganega vedenja konkretnega posameznika – da torej niso vsi ljudje enako izpostavljeni možnosti okužbe s hepatitisom B oz. da je verjetnost okužbe s hepatitisom B nekaj, na kar lahko močno vpliva vsak posameznik sam. Za zasnovo in evalvacijo cepilne politike so torej relevantni podatki za starostno skupino 0-14 let – ti podatki namreč prikažejo stopnjo okužbe, do katere »pride kar tako«, po nesreči oz. naključju, brez da bi oboleli lahko kakorkoli vplival na to. In ta stopnja je, kot rečeno, 1 od 179.493 na leto.

 

Z drugimi besedami: celo če bi bilo cepljenja s hepatitisom B 100 % učinkovito,[22] bi bilo potrebno cepiti 179.493,00 otrok v starosti 0-14 let, da bi na letni ravni preprečili okužbo enega samega otroka v tej starostni skupini. In to cepljenje se izvaja s cepivom, za katerega niso nikoli bile izvedene metodološko ustrezne študije o varnosti.

 

Da je cepljenje za bolezen, katere povprečna letna incidenca je 0,55 na 100.000 otrok v starosti 0-14 let in pri kateri bi bilo celo v primeru 100 % učinkovitosti cepiva potrebno cepiti 179.493,00 otrok, da bi na letni ravni teoretično preprečili okužbo pri enem samem otroku, zakonsko obvezno, jasno kaže na skrajno neracionalnost, zaslepljenost, neetičnost in neodgovornost strokovnih in državnih organov. Situacija je kratko malo absurdna in kaže znamenja kaznivega dejanja. Zgolj ugibamo lahko, kateri dejavniki so privedli do tega, da v shemo rutinskega, celo obveznega cepljenja, pade cepljenje za bolezen, za katero zboli 1 od 179.493 otrok na leto. Nikakršna korektno izvedena analiza v primeru hepatitisa B ne more pokazati ugodnega razmerja med koristmi in tveganji cepljenja s hepatitisom B.

 

In ob tem ne smemo pozabiti, da je to cepivo (tako kot številna druga) dovoljenje za promet pridobilo na osnovi metodološko popolnoma neustreznih študij, na osnovi zmazkov, ki nikakor ne razkrivajo realnega in celovitega varnostnega profila cepiva. Ki ne omogočajo zanesljive detekcije niti kratkoročnih stranskih učinkov, o srednje- in dolgoročnih učinkih pa sploh lahko zgolj ugibamo.

 

Kaj to pove o integriteti in delovanju regulatornih organov (EMA, JAZMP, FDA), katerih primarna vloga naj bi bila »skrb za javno zdravje«?

 

---

^[2] V Sloveniji je precepljenost z vsemi zakonsko obveznimi cepivi več kot 95 %. Po podatkih WHO je bila v letu 2012 globalna precepljenost s cepivi DTP 83 %, precepljenost z ošpicami pa 84 %, kar znese približno 111 milijonov otrok.